市场篇
-年我国心血管病介入治疗器械研发及应用现状及展望
王树水[1]
[1]医院、广东省医学科学院、广东省心血管病研究所心儿科行政主任，医院儿科学教研室副主任，主任医师，医学博士学位。兼任广东省介入心脏病学会结构性心脏病分会侯任主任委员，中国医师协会心血管内科医师分会儿童心血管专委会委员。
目前国家已将生物材料列入重点发展领域之一。生物医用材料及心血管介入治疗器械将迎来快速增长机遇。随着各种新技术、新材料、新设备在先心病封堵器制造中的不断应用，国内先天性心脏病封堵器制造行业快速发展，中国逐步成为全球先天性心脏病封堵器的生产制造基地。在镍钛合金先天性心脏病封堵器的基础上，国内开发出陶瓷镀膜先天性心脏病封堵器并广泛应用。现在正进行可降解先天性心脏病封堵器的研发。左心耳封堵术自年进入中国发展至今，整体市场容量也在不断提高中。年，中国左心耳封堵术植入量近台，市场容量近1亿人民币。国内有关企业开发左心耳封堵产品已上市。目前临床上可供选择的大血管覆膜支架有十多个品牌，国外企业占据约60%的市场，国内企业占据40%的市场。目前临床应用的冠脉支架主流产品仍为药物洗脱金属支架，全降解生物可吸收冠脉支架目前正成为研究热点，国内在该方面也进行了深入研究。
先天性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病封堵器支架经导管介入治疗
一、结构性心脏病介入治疗及国内外器械现状
结构性心脏病主要包含先天性心脏病、瓣膜病（二尖瓣，三尖瓣，主动脉瓣，肺动脉瓣等）、心肌病、心肌梗塞后室间隔穿孔，室壁瘤等。
先天性心脏病是先天性畸形中最常见的一类，约占各种先天畸形28%。先天性心脏病发病率占出生活婴的0.4%～1%，据此可推算我国每年新增约20万先天性心脏病患者[1]，该数据不容小视。其中大多数先天性心脏病患者需手术或介入治疗校正畸形。随着医学技术发展及新型治疗器械的广泛应用，先心病介入治疗得以广泛开展。
在先天性心脏病中，以室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉瓣狭窄发病率最高，近20余年来，这几类疾病的介入治疗在国内外广泛开展并取得了良好效果。中国目前有先天性心脏病患者多万左右，随着我国二胎政策放开及医疗诊断技术的进步，新出生先天性心脏病患儿有逐步增长的趋势。随着封堵装置及内外科介入治疗技术的不断成熟，封堵器在房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）和动脉导管未闭（PDA）等领域的应用越来越广泛。如图1所示，统计数据显示：年中国先心病封堵器系统市场销售收入已达到2.91亿元，较上年增长24.89%，年该市场销售规模将达到3.53亿元。年手术量在4万台左右。年4月21日，在银川举行的第21届全国介入心脏病学论坛新闻发布会上，发布了年中国大陆先天性心脏病介入治疗注册登记数据。医院蒋世良教授代表国家卫生健康委员会先天性心脏病介入质控中心介绍了年全国先天性心脏病介入治疗的有关情况。医院先心病介入治疗总例数为例，与年、年的先天性心脏病介入治疗例数基本持平[2]。
在美国、德国等发达国家，由于制造业所占比重逐渐下降和重心转移、经济增长相对缓慢、基础设施日趋完善，使市场呈现出需求下降和产业高度竞争的格局。而在印度、中国、印尼、越南等发展中国家，不断升高的先心病发病率及快速发展中的医疗技术，使对相关封堵器系统的需求快速增加。随着全球先天性心脏病封堵器制造产业的转移及国内外市场对先心病封堵器需求的持续增长，中国正逐渐成为世界领先的先心病封堵器的生产制造基地，并推动着我国先心病封堵器制造业的崛起。“十二五”期间,各种新材料、新设备、新技术、不断运用于先心病封堵器制造中，促进了我国先心病封堵器制造业的快速发展。现在，国内先心病封堵器行业正逐步向产业化、规模化和国际化方向发展，封堵器制造在研发设计水平和加工工艺水平等方面都日趋成熟。尤其是高精度自动化生产设备和完善的检测设备的逐步推广应用，使得我国先心病封堵器开发成果被广泛知晓，并收获了良好的市场反应。随着技术水平的不断提高，国产先心病封堵器已能达到较高的精度，现逐步被市场所认同，并在高端领域与国际品牌竞争。同时凭借本土化的成本优势打破了国际企业在国内市场的垄断地位，形成了民营、股份、外资企业共存的市场格局。随着行业的进一步发展，国产先心病封堵器行业将会更快地发展壮大起来。
随着介入治疗经验的积累及对先天性心脏病缺损邻近解剖结构认识的提高，中国不断研发出适合不同类型及特点的封堵器。特别是在膜周部室间隔缺损领域，先后研制出的非对称型、零边偏心型、小腰大边型等封堵器，不但扩大了膜周部室间隔缺损封堵术的适应证，还提高了手术成功率[3]，[4]。目前，国内室间隔缺损封堵手术采用的封堵器及材料近99%为国产，全球已有90多个国家应用中国生产的封堵器。由此可见，中国的先心病封堵器系统装备已基本成熟，并接近国际先进的先心病封堵器系统治疗水平，未来发展前景较好。
当前，在中国先心病封堵器系统产业领域，同行业间的竞争主要体现在本土中小型企业间的竞争；本土大型企业与外资、合资企业间的竞争。专家表示，先心病封堵器系统的很多下游行业因全球内低迷的经济形势而受到了很大影响，先心病封堵器系统行业的快速发展也同样被影响。但目前行业中自主创新能力强、产品质量好、有自主品牌、内外销比例合理的企业表现出色；不重视创新、品牌、信誉、品质、缺乏销售渠道的企业则越来越差，优胜劣汰效应在行业内持续发挥作用。
国外圣犹达占据全球市场第一大份额。国内室间隔缺损封堵器、房间隔缺损封堵器、动脉导管未闭封堵器及血管封堵器已实现进口替代，先心病封堵器生产企业分布在广东（东莞、深圳）、北京、上海、江苏、山东、吉林等地区。其生产企业有先健(深圳)有限公司、北京华医圣杰科技有限公司、东莞科威先心病封堵器系统有限公司、吉林科罗纳多先心病封堵器系统有限公司、北京佰仁医疗科技有限公司、徐州亚太科技有限公司、上海锦葵先心病封堵器系统有限公司、北京普益盛济科技有限公司、乐普（北京）医疗器械股份有限公司、山东维心先心病封堵器系统有限公司。其中先健科技为全球第二大先心封堵器供应商、金砖四国第一大供应商。
国内一些科研院所与企业联合攻关，对先心病封堵治疗产品进行了许多创新性研究。广东省心血管病研究所、医院等单位科研人员与有关企业研发人员一道，多年来一直从事该领域的研究，并持开发上市了多个该领域的产品。国产房间隔缺损封堵器，室间隔缺损封堵器，动脉导管未闭封堵器，卵圆孔未闭封堵器等已经在国内外销售多年，并逐步开发出许多创新性产品。
国内先天性心脏病封堵器经过了技术追赶、创新、突破和领跑的三个特征鲜明的阶段：
（一）1年至8年的追赶阶段
国内主要仿制及改制，多数介入治疗产品厂家只有针对先天性心脏病的单一产品，标志性产品为第一代镍钛合金封堵器，包括ASD、VSD、PDA三种不同缺损部位的封堵器。临床效果证明其安全有效。国产产品质量和性能经过改进已优于进口封堵器；
（二）8年至年的创新阶段
多内多个厂家进行产品自主创新，例如广东省心血管研究所与深圳先健科技公司研发的陶瓷覆膜先天性心脏病封堵器，已经领先封堵器的发明公司--美国AGA公司，具有更新换代的意义，可以视为全球封堵器的第二代产品。陶瓷膜先天性心脏病封堵器于9年上市，是国产第一个在海外上市的封堵器产品，至今，在全球已成功植入超过15,例。该系列封堵器在保持第一代传统镍钛合金封堵器的设计外形上，利用等离子技术，在镍钛合金表面均匀包裹一层保护涂层(氮化钛TiN涂层)。具有降低镍钛子释放、提高生物相容性、封堵器更加柔软等优点；
（三）年-年后突破及领跑阶段
国内公司研发的可降解先心病封堵器其产品设计、研发技术水平处于世界领先水平。广东省心血管研究所与深圳先健科技公司研发的可吸收房间隔缺损封堵器是一种经皮经导管封堵用医疗器械，用于先天性心脏房间隔缺损病人的非外科手术封堵治疗，并能在完成治疗以后，完全降解[5],[6]。前期可封堵心脏的异常分流血流，之后可降解封堵器可促进人体自身的组织生长并将封堵器完全包埋，最后封堵器实现完全降解并被人体吸收。从而消除封堵器永久存留体内造成的不利影响和临床远期并发症。目前，可吸收房间隔缺损封堵器已经完成动物实验研究及临床试验前期预实验，预计年内将进行临床试验研究。
医院与乐普医疗也进行了可吸收封堵的试验研究，并于年2月2日应用可吸收室间隔缺损封堵器治疗了1例室间隔缺损的患者。在心脏不停跳的情况下，采用超声引导，经胸小切口成功植入了全球首例完全可降解室间隔缺损封堵器，标志着中国在完全可降解封堵器领域取得突破性进展，迈入世界领先行列。
二、左心耳封堵术及国内外器械现状
房颤是最常见的心律失常，全球70亿人口中的发病率为1%-2%。平均每3位房颤病人中有1位罹患脑卒中，致死致残率大于70%，导致非瓣膜性房颤患者中风的血栓超过90%来自于左心耳。中国30岁以上成年人房颤患病率为0.7%，即约有万人，且每年新增50-万。房颤左心耳封堵器是预防非瓣膜性房颤因左心耳内血栓脱落导致的脑卒中的器械。年纪越大，房颤中风发生率越高。
左心耳封堵术自年进入中国发展至今，已呈一个快速发展趋势，并随着越来越多的生产厂商加入竞争舞台，整体市场容量也在不断提高中。年，中国左心耳封堵术植入量近台，市场容量近1亿人民币。预计在接下来10年当中，平均年复合增长率超过20%但得益于PFO和左心耳封堵术的迅速发展，结构及先天性封堵市场的在前之前，年复合增长率都会超过20%，预计在年达到.8百万美元[7]。左心耳封堵器年开始进入中国，进口品牌BostonScientific和Abbott垄断了国内市场，直至年6月，先健拥有中国、欧洲唯一中国品牌左心耳封堵器，并在半年的时间内迅速扩张，市场占有率急剧上升。
三、周围血管疾病介入治疗及国内外器械现状
周围血管疾病是一种危害性极强的高发病种，若长期不愈，病情将呈进行性发展，重者将导致截肢致残，甚至危及生命。这个领域涵盖的疾病种类多，范围广。
在心血管疾病中，肺栓塞的发病率仅次于冠心病和高血压。肺栓塞在美国的死亡率排所有死亡原因的第三位。肺栓塞未经治疗时的死亡率为20%～30%，对于诊断明确并经过治疗者，死亡率降至2%～8%。下肢深静脉血栓脱落占肺栓塞的75%～90%。
肺栓塞的预防重于发现后的治疗，目前比较成熟的治疗方法是在下腔静脉处放置滤器，以拦截下肢形成的血栓，从而达到预防肺栓塞的作用。目前外资腔静脉滤器有外资品牌主要是巴德、库克、强生、贝朗等，先健科技公司研发的腔静脉滤器自从5年上市后，到目前为止，已经植入超过10万例，占中国市场的56%（国内市场份额第一），目前正在开展第二代腔静脉滤器的研发。在外周滤器产品线方面，目前市面上可供选择的滤器有多种，具体的选择应根据腔静脉的管径大小、形态、血栓发生的部位以及患者的年龄和病程等因素综合而定，分为临时性滤器和永久性滤器。年中国市场总植入量台左右，市场容量金额约1.75亿人民币，年增长率约23%[8]。
大动脉血管瘤及夹层病的患者中国超过50万，但随着老龄化的到来，患者的数量也在逐年增长，而且该病症凶险，致死率极高，手术的费用高，产品的价值高，未来预期市场增长较快。目前覆膜支架终端市场16亿人民币，市场尚处于推广器，市场渗透率的提高及进口替代将带来迅速增长。目前国产覆膜支架产品也非常成熟，也已广泛应用于临床。
国内共完成胸主动脉覆膜支架植入量从年套，到年完成约套，年复合增长率达22.35%，年完成套。近几年腹主动脉覆膜支架植入量逐年增多，从年的套增长到年的套，年复合增长率达23.58%。
从年到年，主动脉覆膜支架市场预计还会继续保持大于20%的平均增长率，至年，总体植入量将大于5万，市场容量金额大于10亿人民币。
资料显示，美国年人口数量为3.23亿，每年有20万例主动脉手术。按此推算，我国每年主动脉手术量可达80万台。若考虑我国患者的接受程度及经济情况，我国主动脉手术量应为40万台左右，而目前只有不足5%的患者得到治疗。因此，我国大动脉血管覆膜支架市场前景广阔，正处于快速发展期[9]。
目前临床上可供选择的覆膜支架大概有十多个品牌，国外主要有：美敦力（Medtronic）、库克(Cook)、Jotec、Relay、E-vita和Gore等。国内有：先健、上海微创、北京有研亿金、裕恒佳、和苏州维科。国外企业占据了国内大动脉血管覆膜支架大约60%的市场，国内企业占据剩下40%的市场[10]。在亚太区域，市场份额与中国相似，国外企业Medtronic、CookMedical和Gore占据了大约60%的市场，国内企业以先健、微创为首，占据40%;国外企业在产品技术方面的发展更为前沿，而国内企业则胜在高性价比[11]。
四、冠心病介入治疗及国内外器械现状
年，世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术由Gruentzig完成。在此后的40多年间，冠状动脉介入治疗得到了高速发展。单纯球囊扩张、金属裸支架和药物洗脱支架是冠脉介入治疗的主要手段。目前，冠脉支架的主流产品为药物洗脱金属支架，金属支架解决了即刻弹性回缩的问题，但存在永久存留所带来的问题包括支架血栓、再狭窄、新生斑块、支架断裂等问题。因而，全降解生物可吸收支架(BRS)成为研究热点，理想的BRS应该具有如下特征，在血管的修复期内保证足够的有效支撑，在血管修复完成后，BRS在尽量短的时间内完成降解，最终消失，避免了永久支架的远期问题，BRS被认为是下一代支架。全降解冠脉支架作为冠心病介入治疗的第四次革命。虽然有诸多优点，但当前BRS有其本身不足，包括技术层面的问题、支架径向支撑力不足、可视性差、降解速度和时间、支架血栓、术后双联抗血小板时程问题，都需要进一步探索。
全降解血管支架主要分为聚合物支架和金属支架两大类。聚乳酸支架主要有美国Absorb可吸收支架及美国DESolve可吸收支架，这两种支架分别在年和年获得欧洲上市许可，并临床应用于冠心病介入治疗。年7月，基于AbsorbⅢ期研究数据，美国FDA许可AbbottVascular公司的可吸收支架—AbsorbGT1上市，但在年退市了，原因是2年及以上的临床有效性和安全性都不如永久金属支架。德国Biotronik公司镁合金Magmaris在年也获得了CE认证。但镁在体内腐蚀和代谢后会在支架原位留下无定型状的羟基磷灰石，目前还没有羟基磷灰石在人体内代谢时间与途径的报道。
我国一些科研及企业也对可吸收冠脉支架进行了深入研究11，现总结有代表的国内几种BRS研究进展情况如下。
我国一些科研及企业也对可吸收冠脉支架进行了深入研究，现总结有代表的国内几种BRS研究进展情况如下。
（一）Xinsorb生物可吸收支架
Xinsorb生物可吸收支架由上海医院葛均波院士团队及华安生物技术公司研发，由多聚乳糖、聚已胶质涂层结合抗增殖药物西罗莫司涂层构成。体外实验80％药物在28天内洗脱，支架完全降解约需2.5年。该支架在年就进行了国内首例临床试验研究12。首次人体试验显示，6个月支架内晚期管腔丢失为0.17±0.12mm，节段内晚期管腔丢失为0.13mm±0.24mm。并与纳入例患者的单臂试验进行对比。一年时晚期管腔丢失分别为0.20±0.40mm和0.36±0.53mm；两组均无全因死亡或心源性死亡；再次血运重建率分别为5.7%和9.4%；参考血管直径、最小管腔直径以及直径狭窄程度均无统计学差异,显示出较好的有效性。
（二）NeoVas支架
Neovas聚乳酸支架由韩雅玲院士团队与乐普医疗进行研发，目前在进行注册申报。Neovas可吸收支架以聚乳酸（PLLA）、完全可降解外消旋聚乳酸和雷帕霉素构成。支架梁厚度为0.18mm。NeoVas的临床试验结果：6个月靶病变失败率（TLF=3.2%）和支架内血栓发生率（ST=0）均较低，6个月节段内晚期管腔丢失（LLL）为0.25±0.32mm。在年CIT大会上，韩雅玲院士报告了NeoVas生物可吸收支架的多中心随机对照试验一年随访结果。结果提示：NeoVas组与钴铬合金依维莫司洗脱支架组在主要终点和1年临床事件方面具有可比性；NeoVas组在支架覆盖率、贴壁率及血管修复等方面表现更好，而运动能力与心绞痛发生率两组相差无几。不过，NeoVas支架的安全性和有效性仍需远期随访。
（三）Firesorb（火鹮）支架
上海微创医疗器械（集团）有限公司目前正在研制Firesorb（火鹮）雷帕霉素靶向洗脱冠脉支架系统。目前，Firesorb（火鹮）支架用于治疗冠心病安全性和可行性的前瞻性、单组观察临床试验FUTURE-I已接近完成。Firesorb可降解支架主要材料为聚乳酸，外表涂层为PELLA及雷帕霉素，靶向洗脱设计工艺使药物涂层只存在于与血管接触面，与其他生物可吸收支架相比载药量低60%。FUTURE-I研究靶血管MI、ST发生率及全因死亡均为0%。现正进行FutureⅡ多中心随机对照研究，以12个月内的晚期管腔丢失为主要终点。该研究如能顺利完成，将为该支架的安全性及有效性提供更多依据。
此外，深圳先健科技在研究可吸收铁合金支架，其在提高铁体内腐蚀速度方面有突破性进展，在获得理想的降解曲线和药物控释方面有独创且有效的设计和技术方案，但真正实现临床应用还有很长的路要走。
五、经导管瓣膜植入器械研发及应用
目前经导管瓣膜器械研究及临床应用的热点主要是经皮肺动脉瓣植入和经导管主动脉瓣植入。经皮肺动脉瓣植入主要用于治疗法洛氏四联症手术治疗后并发的肺动脉瓣反流的患者。年，BonhoefferP等报道了第一例人类经皮肺动脉瓣瓣膜置换技术。截至年6月，全世界已完成约10多例经皮肺动脉瓣瓣膜置换术。年美国已经发布了皮肺动脉瓣瓣膜置换术右冠操作者和机构要求的专家建议。中华医学会心血管病学分会结构性心脏病学组和中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会也于年10月在中国介入性心脏病学杂志发表了《经皮肺动脉瓣置入术中国专家建议》。目前，国际上用于经皮肺动脉瓣植入的器械有两种，分别是Edwards公司的SAPIEN瓣膜和Medtronic公司的Melody瓣膜系统，这两种瓣膜系统均为球囊扩张介入瓣膜。由于我国对于法洛四联症的外科手术方式为跨瓣补片右室流出道扩大术，术后病例的肺动脉瓣环内径较大，而上述两种带瓣肺动脉支架尺寸较小，因而不太适合我国患者。国内由杭州启明公司研发的VenusP肺动脉瓣膜支架，是世界上首个进行临床试验的自膨胀介入性肺动脉瓣膜。该瓣膜呈双喇叭状，置入体内前无需在右室流出道预先放置固定支架，无需扩张球囊，临床实用更为简单。且肺动脉瓣环适用范围为16～32mm，可用于跨瓣补片的术后患者，故更适合我国患者。由医院葛均波院士担任主要研究者的VenusP-带瓣肺动脉支架在国内已经完成临床试验，现正申请产品注册。
自2年CribierA等实施首例人体经导管主动脉瓣置换术(transcatheteraorticvalvereplacement，TAVR)以来，TAVR在欧美国家迅速展开。年国内葛均波、高润霖等最先进行了人体TAVR，之后该技术在国内得以广泛开展。年4月，中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准杭州启明医疗器械有限公司生产的经导管主动脉瓣膜产品—VenusA经皮介入人工心脏瓣膜系统，作为中国第一个获得CFDA批准的经导管瓣膜置换产品，正式在中国上市。VenusA产品的上市，标志着中国经导管主动脉瓣植入术在中国正式商业化开展。
六、心血管病介入治疗器械研发及应用的展望
近几年来，我国先天性心脏病介入治疗数量搏动在28例左右。室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭等几种数量最多的先天性心脏病绝大多数应用的仍是镍钛合金国产封堵器。陶瓷镀膜先天性心脏病封堵器在欧洲、南美、东南亚等地得到了广泛应用，虽然该封堵器具有降低镍钛子释放、提高生物相容性等优点，但由于产品价格等方面的限制，在国内大规模应用还存在一定困难。房间隔缺损、室间隔缺损可吸收封堵器今后一段时期内仍将是先天性心脏病介入治疗器械产品研发的焦点，国内外将会有更多的研究机构会投入更多的精力来进一步改良、优化及提高该系列产品。预计国内将很快进行先天性心脏病可吸收封堵器的多中心临床试验研究，但短时期内可能难以有正式的注册产品上市。经皮肺动脉瓣瓣膜置换术技术及产品日趋成熟，国外已经展开了较好的临床应用，估计不久的将来国产产品将正式推出。TAVR目前已经国内多个省市展开，随着国产经导管主动脉瓣膜产品—VenusA经皮介入人工心脏瓣膜系统在国内正式上市，预计国内治疗病例数将进一步增加，但该产品价格叫昂贵，在目前社会经济及有关医疗政策条件下，能否大规模应用有待于进一步观察。冠心病的介入治疗器械研制一直是业界的重点。全降解冠脉支架被称作冠心病介入治疗的第四次革命。年以前，全降解冠脉支架成为医疗器械行业最为吸引眼球的热门项目。一些对于全降解冠脉支架的真实世界研究和ABSORB注册研究结果确实曾令BRS风光无限。然而年10月公布的ABSORBⅡ研究结果以及年3月公布的ABSORBⅢ研究结果并未达到预期效果，令研究者大跌眼镜。不可否认的是，生物可吸收冠脉支架无疑是冠心病介入治疗的划时代产品，尽管这种产品目前还存在很多不尽人意之处。然而，和很多新生事物一样，一种里程碑式新型产品的研发都不会是一帆风顺的，这样的产品还需要企业研发机构、产品设计及材料工程师、医疗科技工作者、临床医生的共同努力。而薄壁生物可吸收支架，以及镁合金、铁合金、锌合金等金属生物可吸收支架等均显示了良好的动物试验结果，显示了一定的发展前景，需要人们继续进行深入研究。
[1]何怡华，谷孝艳，李治安.胎儿心脏超声的热点问题.中华医学超声杂志(电子版),9:-
[2]数据来源第21届全国介入心脏病学论坛新闻发布会先天性心脏病介入质控中心
[3]章伟，陈亮，秦永文.室间隔缺损封堵器的研制和临床应用进展.心血管病学进展.,36:-
[4]张智伟，曾国洪，林曙光，等.国产膜周部室间隔缺损封堵器的研制及临床应用.中华心血管病杂志.5,33:-
[5]谢兆丰，王树水，张智伟，等.新型生物可吸收房间隔缺损封堵器的生物相容性研究.北京生物医学工程.,35:-
[6]XieZF,WangSS,ZhangZW,etal.ANovel-DesignPoly-L-LacticAcidBiodegradableDeviceforClosureofAtrialSeptalDefect:Long-TermResultsinSwine.Cardiology.;(3):-
[7]数据来源国家统计局、中研高盛信息中心、MillenniumResearchGroup,Inc
[8]数据来源中讯国际信息咨询中心
[9]数据来源中讯国际信息咨询中心
[10]数据来源中讯国际信息咨询中心
[11]数据来源MillenniumResearchGroup,Inc.
鉴于篇幅所限，本文中的大量图表略，扫描上述
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