时间：年6月15日
主讲人：张艳霞住院医师
参加人员：感染内科全体医护
先天性巨细胞病毒感染
一、概述
人巨细胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)为人疱疹病毒5型（humanherpesvirus5，HHV5），其感染在我国极其广泛，一般人群HCMV抗体阳性率86%-96%，孕妇95%左右，婴幼儿60-80%，原发感染多发生于婴幼儿时期。根据原发感染的时间分类，可以分为先天感染、围生期感染和生后感染。1.先天感染：先天性CMV感染的定义国内外尚不统一，我国常指生后2周内证实有CMV感染。国际上多以生后3周内在体液或组织中检测到CMV诊断为先天性CMV感染；2.围生期感染：生后3周内证实无感染，生后第3-12周内有感染证据，通常经产道、母乳或输血等途径获得；3.生后感染：出生12周后经密切接触、输血制品或移植器官等水平传播途径获得。先天性巨细胞病毒感染是人类最常见的先天性病毒感染，也是引起先天畸形最常见的感染，与婴儿非遗传性感音神经性耳聋、神经系统发育落后及胎儿死亡密切相关。有症状的先天性CMV感染患儿中35％将发展为神经性耳聋，约2/3出现神经发育缺陷，4％在新生儿期死亡。国际报道先天性CMV感染发生率为0.2％～2.0％，平均0.64％。我国北京和上海报道先天性CMV感染发生率分别为0.23％和0.9％。二、先天性巨细胞感染的分度
1.中一重度症状：同时存在先天性巨细胞病毒感染的多个表现:如血小板减少、瘀点、肝大、脾大、宫内发育迟缓、肝炎(转氨酶或胆红素升高)；中枢神经系统受累症状:如小头畸形、巨细胞病毒感染相关中枢神经系统疾病所表现的影像学异常(脑室增大、颅内钙化、脑室周围异常回声、皮层或小脑发育畸形)、脑脊液异常改变、脉络膜视网膜炎、感音性神经性耳聋或脑脊液中检测到巨细胞病毒DNA；2.轻度症状：仅有1~2个孤立的、暂时的、轻微的与先天性巨细胞病毒感染相关的症状，如肝脏轻度增大、血小板水平轻度降低或谷丙转氨酶轻度升高；3.仅存在感音性神经性耳聋：无明显的巨细胞病毒感染症状，仅存在感音神经性耳聋(≥21分贝)；4.无症状：无明显的先天性巨细胞病毒感染的症状且听力正常。图1先天性巨细胞中枢感染影像a(CT)：颅内钙化灶（箭头）；b(MRI)：两侧脑室后角周围的顶叶、枕叶和额叶（圆形）以及脑室周围囊肿（箭头）弥漫性异常
三、巨细胞病毒感染的病毒学依据
1.直接证据：在血样本（全血、单个核细胞、血清或血浆）、尿及其他体液包括肺泡灌洗液和病变组织中获得如下病毒学证据：①病毒分离：是诊断活动性HCMV感染的“金标准”；
②找巨细胞包涵体：电子显微镜下找病毒颗粒和光学显微镜下找巨细胞包涵体（图2）（阳性率低）；
③病毒抗原检测：如IEA、EA和pp65抗原等；
④病毒特异性基因转录产物检测：病毒感染进入活动期，HCMV-mRNA表达上调。HCMV-mRNA为HCMV复制的标志，阳性表明活动性感染；
⑤实时荧光定量PCR法检测病毒特异性DNA载量；
HCMV-DNA载量与活动性感染呈正相关，高载量或动态监测中出现载量明显升高提示活动性感染可能。血清或血浆样本HCMVDNA阳性是活动性感染的证据；全血或单个核细胞阳性同时存在潜伏感染的可能，高载量提示活动性感染。
2.间接证据：主要来自特异性抗体检测
①动态监测到抗HCMV-IgG由阴性转为阳性、抗HCMV-IgM阳性而抗HCMV-IgG阴性或低亲和力提示原发感染；
②双份血清抗HCMV-IgG滴度≥4倍增高、抗HCMV-IgM和IgG阳性提示近期活动性感染。
图2组织中的巨细胞病毒包涵体（箭头）
四、巨细胞病毒感染的诊断依据
1.临床诊断：具备活动性感染的病毒学证据，临床上又具有HCMV性疾病相关表现，排除现症疾病的其他常见病因后可作出临床诊断。2.确定诊断：从活检病变组织或特殊体液如脑脊液、肺泡灌洗液内分离到HCMV病毒或检出病毒复制标志物（病毒抗原和基因转录产物）是HCMV疾病的确诊证据。先天感染新生儿脑脊液内检出HCMV-DNA提示神经发育不良预后；眼玻璃体液检出HCMV-DNA是HCMV视网膜炎的证据。羊水中检出病毒或复制性标志物提示宫内感染，但出生时需再次证实诊断。出生2周后病毒学检测不再能区分先天和围生期感染，诊断先天感染只能根据临床特征予以推测或利用出生时新生儿筛查干血点样本回顾性检测病毒基因。国外有专家组建议生后3周内取唾液或尿液用实时荧光PCR法诊断先天性HCMV感染，并推荐首选唾液样本。
五、治疗
1.国内的诊治建议中指出抗HCMV药物应用指征：①符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重或易致残的CMV疾病，包括间质性肺炎、黄疸型或淤胆型肝炎、脑炎、视网膜脉络膜炎。②移植后预防性用药。③有中枢神经损伤（包括感音神经性耳聋）的先天性感染者，早期应用可防止听力和中枢神经损伤的恶化。在我国更昔洛韦是治疗HCMV感染的首选用药。诱导治疗：5mg/kg（静滴＞1h），q12h，共2～3周；维持治疗：5mg/kg，1次/d，连续5～7d，总疗程约3～4周。具体剂量和疗程还需结合患儿用药期间的治疗反应、病毒载量的评估、药物副作用（如肝肾毒性及骨髓抑制）等因素以调整。2.国外研究显示，更昔洛韦12mg/（kg·d）连续应用6周对新生儿听力具有改善作用。近年国外新生儿先天性CMV感染的治疗多采用口服缬更昔洛韦，15～16mg/kg，1次/12h，其治疗依从性较好。中-重度感染症状的先天性HCMV感染新生儿，强调生后1个月内开始治疗。只推荐应用缬更昔洛韦，疗程不超过6个月，抗病毒治疗目的是改善听力和神经发育预后，对轻度感染和无症状感染，包括仅有感音神经性耳聋而无其他感染症状的新生儿都不建议抗病毒治疗。六、预后
先天性CMV感染的长期后遗症包括感音神经性耳聋、智力障碍、小头畸形、、斜视、牙科疾病、癫痫发作、皮层性视损伤、脉络膜视网膜炎和脑性瘫痪等。出生时存在症状性感染的婴儿中常遗留后遗症。出生时无症状的婴儿有发生迟发性听力损失的风险。七、随访1.治疗开始后应尽早进行眼科检查，并根据眼科医生建议定期复查；
2.3岁前每6个月进行1次听力测试，3岁后每年进行1次听力测试，直到度过青春期（10-19岁）；
3.1岁前开始进行生长发育评估，对一些有症状的先天性巨细胞病毒感染患儿可能有一定帮助。
本周新词
cytomegalovirus[?sa?t???meɡ?l??va?r?s]巨细胞病毒
valganciclovir[v?lɡɑ?ns?kl??v?]缬更昔洛韦
Congenitalcytomegalovirus(cCMV)isthemost
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