本期作者简介
李雪灵，博士，毕业于南京大学医学院，医院心内科住院医师，主要从事各类心血管疾病诊治及相关研究。
本期指导作者简介
金钦阳，医院主治医师医学博士。浙江省康复医学会青年委员。目前主要从事心力衰竭及抗动脉粥样硬化研究的临床和基础研究。
免疫检查点抑制剂（ICI）是近年来的新型抗肿瘤免疫疗法，尤其以PD-1抑制剂为代表，利用免疫系统识别靶向癌细胞，在多种晚期肿瘤治疗方面疗效显著，应用广泛。多项动物和细胞研究表明，这些ICIs包括PD-1、PD-L1和CTLA-4是动脉粥样硬化的关键负调节因子。然而，ICIs是否通过抑制动脉粥样硬化中的关键通路而导致动脉粥样硬化斑块和动脉粥样硬化相关心血管事件的增加，目前临床和影像学数据尚存在矛盾。鉴于ICIs对公共卫生的潜在重大影响，确定使用ICIs是否会导致心血管事件的增加具有重要临床意义。近日发表在Circulation[1]上一项匹配队列和病例交叉研究结果显示：接受ICIs治疗的肿瘤患者会使发生动脉粥样硬化性心血管事件的风险增加3倍，而同时使用他汀类药物或皮质类固醇可减缓主动脉粥样硬化斑块的进展。该研究位于一个单一的学术医疗中心，通过采取匹配的队列研究和病例交叉研究两种设计方案来探究ICIs和心血管事件之间的关系。在配对队列研究中，按1:1比例纳入.03医院中接受ICI治疗的名患者和名对照组，根据年龄、心血管事件史、血压水平和癌症类型进行对比。在病例交叉设计中，对“危险期(治疗后两年)”、“控制期(治疗前两年)”进行病例交叉分析。主要结果是动脉粥样硬化性心血管事件(心肌梗死、冠脉血管重建和缺血性中风)。次要结果包括主要结果的个别组成部分。此外，在一项影像学亚研究中(n=40)，对比了ICI使用前后动脉粥样硬化斑块进展率。表1.受试者基线特征在配对研究中，随机1:1各纳入例患者，病例组和对照组在年龄、肿瘤类型、既往心血管事件病史以及他汀类药物使用等方面无显著差异。肿瘤患者中包括名(28.8%)非小细胞肺癌，名(27.9%)黑色素癌。对照组有更高的高血压(53.5%VS49.2%，P=0.)和糖尿病(18.2%VS15.7%，P=0.)。对照组的女性偏多(46.9%VS42.6%，P=0.)。他汀类药物的使用在病例和对照组之间无显著差异(26.0%VS27.7%，P=0.17)。在这些病例中，PD-1抑制剂治疗最为常见(75.3%)，ICI治疗的中位周期为5个。总的来说，43.2%的病例发生了免疫相关的不良事件，26.9%的患者接受了皮质类固醇治疗，62.2%的患者发生了免疫相关的不良事件。图表2.KaplanMeier生存曲线和Cox比例风险模型KaplanMeier生存曲线(图2)揭示ICI治疗3年事件的累积风险发生率。使用ICI可使患者复合心血管事件的风险增加4倍(单变量HR,4.7[95%CI,3.5-6.2];P0.)。对于个体结果，也有类似的结果(图2)，使用ICI可使心肌梗死风险增加7倍(单变量HR7.2[95%CI,4.5-11.5];P0.)，冠状动脉血管重建风险增加3倍(单变量HR3.0[95%CI,1.9-4.8];P0.)，缺血性卒中风险增加4倍(单变量HR,4.6[95%CI,2.9-7.2];P0.)。在多变量Cox比例风险模型中(表2)，其中包括已知的心血管风险因素(性别、年龄、体重指数、高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、吸烟、心血管事件病史、使用他汀类药物、阿司匹林、血红蛋白和LDL),结果显示使用ICI使复合心血管事件的风险增加3倍(多变量HR,3.3[95%CI2.0-5.5];P0.表2，模型1)。第二种方法，输入变量，在单变量Cox模型中定义为P0.1进入多变量模型。在这个模型中，结果显示使用ICI会增长4倍相关复合心血管事件风险(多变量HR,4.5[95%CI,3.3-6.1];P0.表2，模型2)。图表3.比较ICI治疗前后2年的心血管事件在病例交叉研究中，有66名患者在接受ICI治疗前2年(控制期)发生心血管事件，而在ICI治疗后2年期间(危险期)有例患者发生心血管事件，风险从每年人发生1.37到6.5，增加了4倍(调整HR,4.8[95%CI,3.5-6.5];P0.表3)。在例接受ICI治疗的患者中，例患者在ICI术后2年期间发生了起事件(图3，表3)。相比之下，在随后接受ICI治疗的名患者中，66名患者在ICI前两年发生了78起事件(IRR,1.8[95%CI,1.4-2.4];P0.)。亚组分析显示，在接受ICI治疗的患者中，无高血压组的心血管事件较高血压组的相对风险明显增加(HR,10.7[95%CI,6.1-18.8]vs.HR,3.4[95%CI,2.4-4.9])。性别、年龄亚组未见明显差异。表4.比较ICI治疗前后主动脉斑块进展变化表5.亚组分析显示ICI治疗后他汀类和皮质类固醇类使用后斑块体积变化影像学队列研究通过对40例黑色素瘤患者在3个时间点行CT检查计算主动脉斑块体积变化。无论对于总斑块(P=0.02)还是非钙化斑块(P=0.02，表4)，总斑块体积进展率从ICI前的每年2.1%增长到ICI后的每年6.7%，增长了3倍。分层分析显示，与非他汀类药物使用者相比，ICI治疗的患者服用他汀类药物(n=18)主动脉总斑块体积的斑块进展率每年下降3.1%(5.2%VS8.3%，P=0.04)，非钙化斑块的斑块发展率每年下降3.9%(3.1%VS7.0%，P=0.04表5)。在ICI治疗患者中，使用皮质类固醇能使未使用患者的非钙化斑块进展率从每年6.9%降至3.5%(斑块总量，P=0.04)。之江心学评述：该研究表明，接受ICIs治疗的患者会使动脉粥样硬化心血管事件风险增高3倍，机制上可能通过增加动脉粥样硬化斑块发展所致，而同时使用他汀类或糖皮质激素会使斑块进展降低50%。因此临床应考虑在ICIs治疗前、治疗中和治疗后优化心血管危险因素并提高对心血管危险的认识。此项研究主要局限性是单一中心的回顾性研究，因患者死亡存在数据缺失，但样本数量较前增加20倍，提高了结果可信度。此外该研究难以控制其他变量，如身体活动、炎症性疾病等，可能随癌症患者时间而改变，影响心血管事件。ICI治疗与炎症相关，该研究测定相关白细胞、中性粒细胞等无明显改变，需进一步探究。该研究揭示ICIs治疗后心血管事件风险增加，在晚期癌症患者的目标治疗方面具有指导作用。因此，建议临床上拟接受ICI治疗的肿瘤患者，尤其广泛使用PD-1抑制剂患者，应进行全面的心血管风险评估，密切监测斑块进展，并优化预防性使用他汀类或类固醇类药物治疗。
参考文献
1.Drobni,Z.D.,etal.,AssociationBetweenImmuneCheckpointInhibitorswithCardiovascularEventsandAtheroscleroticPlaque.Circulation,Oct2.doi:10./CIRCULATIONAHA...
未来可期
王利宏主任简介
医学博士、教授、主任医师，博士生导师，医院心内科主任、大内科教研室主任，杭州医学院心血管病研究所所长、内科学教研室主任，浙江省心脑血管疾病临床医学研究中心副主任。曾在美国密歇根州立大学医学院做博士后工作。目前担任中国医师协会心血管内科医师分会委员，中国心脏学会理事，中国生物医学工程学会心律分会委员，中华医学会心电生理与起搏分会技术推广与培训工作委员会委员，长三角心血管联盟副主席，浙江省生物医学工程学会心律分会主任委员，浙江省心血管学会副理事长，浙江省医学会心电生理和起搏分会副主任委员，浙江省房颤中心联盟副主席。入选浙江省担当作为好支书、浙江省卫生高层次创新人才、浙江省新世纪人才工程第二层次培养人员、浙江省钱江人才计划。主持包括国家自然科学基金、省自然科学基金等课题10余项，以第一作者和通信作者在Circulation等杂志发表SCI论文30余篇，以第一完成人获得国家教育部高等学校科研优秀成果奖二等奖、浙江省科技进步二等奖。是国家重点专项十三五计划、国家卫计委重点专项课题、国家自然科学基金、国家教育部学位中心评审专家，《心电与循环》、《心脑血管病防治》杂志编委，Diabetes、InternationalJournalofCardiology等杂志审稿人。是国家卫生部心脏介入手术培训导师，已主刀完成各种心律失常的射频消融术、冷冻消融术、心脏起搏器植入术、左心耳封堵术和先心病、冠心病介入手术等近万例。
医院心血管内科简介
心内科技术力量雄厚，拥有各方面人才。医生42名（其中博士学位18名，硕士学位18名）；正高职称10名，副高职称13名；博士生导师1名，硕士生导师4名。护理人员60人，副主任护师2名。目前有张床位，其中CCU20张，心导管室3个，心功能室1个，拥有世界最先进的DSA机3台、电生理仪2台，飞利浦心超机1台。是浙江省唯一的国家先天性心脏病介入培训基地，同时也是浙江省仅有的一家同时具备“冠脉介入、射频消融和起搏、先天性心脏病介入（成人）”三大心脏介医院。是中国胸痛中心、心衰中心、房颤中心、CRT植入技术培训基地。是国内最早引进先进的心内膜激动标测系统（Ensite）医院之一，在无X射线射频消融术治疗阵发性室上性心动过速方面处于全国领先水平。在省内率先开展急性心肌梗死的急诊介入治疗和主动脉内气囊反搏抢救急性心肌梗塞泵衰竭。也是国内最早应用冠脉内血栓吸出术治医院之一。应用经皮心肺辅助循环支持技术（叶克膜），打破极危重冠心病患者介入治疗的禁区。在省内最早采用介入技术封堵心肌梗塞室间隔穿孔，努力拯救高危患者的生命。在浙江省率先应用Amplazer封堵器治疗先天性心脏病的介入治疗。近年来在国内外核心期刊发表学术论文余篇，其中包括在国际心血管病研究领域最顶尖的杂志Circulation、Hypertension、JournalofHypertension、AmericanJournalofHypertension、TheNewEnglandJournalofMedicine等发表SCI论文60余篇。主持国家自然科学基金、省自然科学基金、省科技厅、其它厅局级等课题40余项。荣获国家教育部高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）二等奖、浙江省科学技术进步二等奖、浙江省高等学校科研成果奖三等奖、浙江省中医药科学技术三等奖各1项。
往期回顾
、之江心学：新型口服抗凝药物与华法林对左心室血栓的治疗作用对比
、之江心学：一项随机化试验：心梗后B型钠尿肽和心脏重塑
、之江心学：2型糖尿病患者对起搏器治疗的需求增加
、之江心学：TAVR术后需要双联抗血小板吗？
、之江心学：心脏神经节消融术后心率反应性对晕厥复发或倾斜试验阳性的预测作用
、之江心学：TAVR术患者的麻醉选择：局麻还是全麻？
、之江心学：外科房颤消融术后的空白期也是3个月吗？
、之江心学：PFO介入治疗又添新招数
、之江心学：ICD一级预防再评估
、之江心学：非磁共振兼容起搏器进行磁共振扫描或不再是禁忌
、之江心学：之江心学：左房后壁BOX消融不能改善早期持续性房颤的手术成功率
、围手术期抗凝药物使用的出血预测因素评估研究
、之江心学：女性比男性更容易衰老？从整个生命历程中血压轨迹看性别差异
、当孕妇发作严重心动过速怎么办？让零射线射频消融术来解决
、之江心学：相较于其他新型口服抗凝药，阿哌沙班在房颤患者中是否具有更好的耐受性？
、之江心学：急性缺血性卒中伴房颤患者服用抗凝剂的微出血
、之江心学：料敌先机——血清8-OHdG水平预测房颤发生
、之江心学：非血流限制型易损斑块是否需要提早介入干预
、之江心学：导管消融对单纯房扑患者卒中风险的预防意义
指导：王利宏
作者：李雪灵、金钦阳
排版：林敬阳
审稿：王利宏
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